解答と解説

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解答と解説

  • 問題1. 解答:c
    解説

    × a CKDや糖尿病に特徴的な血管石灰化のタイプは、メンケベルグ型石灰化である。
    × b メンケベルグ型石灰化は、血管平滑筋細胞の中にPit-1を通してリンが取り込まれることによって、骨芽細胞様細胞への形質転換をきたし、進行していく。
    c 正しい。
    × d 複数の大規模なRCTでは、弁石灰化抑制に関してスタチンの有用性は示されていない。
    × e 25(OH)Vit.Dではなく、活性型ビタミンD(1,25(OH)2Vit.D)は腎臓および腸管からのリンの再吸収を増加させる。

    問題2. 解答:a, b
    解説

    a, b 2000年に新たにリン利尿ホルモンであるFGF23が同定され、ミネラル代謝に関する報告が多く見られるようになった。血清リンの上昇は末期腎不全になって初めて認められるが、リンの体内への蓄積はCKDのより早期の段階から始まっており、その刺激がPTHやFGF23といったリン利尿ホルモンの分泌を促す事が分かってきた。特にFGF23の上昇はPTHの上昇よりも早く、CKD stage G2の段階ですでに生じていることが報告され、活性型ビタミンD低下に関わっている。FGF23は、骨細胞および骨芽細胞によって産生され、常染色体優性低リン血症性くる病/骨軟化症(autosomal dominant hypophosphatemic reckets/osteomalacia:ADHR) (Nat Genet 26:345-348, 2000)などの低リン血症性疾患の責任因子として発見されたフォスファトニン(リン排泄調節性ホルモン)である。FGF23がこのような生理作用を発揮するためには、標的臓器の細胞にFGF23受容体(FGFR1)と、その共役因子であるKlothoの発現が必要である事も明らかとなった(Nature 444:770-774, 2006) (J Biol Chem 281 6120-6123,2006)。Klothoの高発現は、近位および遠位の腎尿細管、副甲状腺、および脳といった組織に限定され、FGF23作用の主要標的となっている。したがって膜型Klothoのみではリン尿作用を有するとは言えない。分泌型klothoだと、FGF23依存無く、直接的にリン利尿作用があるという報告もある。
    × c カルシウムにはリン利尿作用はない。
    × d, e CKDにおいてビタミンD欠乏は高頻度に見られ、25-水酸化ビタミンDも活性型ビタミンDも共に低下する。活性型ビタミンDの産生抑制の機序として1つ目は腎機能が低下する事により産生の場をなくす事、2つ目は血清リンの上昇により1α-hydroxylaseを抑制しビタミンD活性化障害を助長する(Arch Biochem Biophys 154:566-574, 1973)事などがあげられる。つまり、高リン血症が末期腎不全患者における1,25(OH)2D産生低下の一因となると考えられてきたが、保存期である早期のCKDでは血清リン値は正常範囲で推移している事から、保存期における1,25(OH)2D産生低下における関与は否定的であり、これだけでは早期のCKDにおける1,25(OH)2D産生低下の説明は困難であった。その後FGF23が発見され、FGF23分泌は腎機能やPTHとは独立して1,25(OH)2D濃度を規定する事が示され、(J Am Soc Nephrol 16:2205-2215, 2005)1,25(OH)2D産生低下の3つ目の機序として、早期CKDにおけるFGF23上昇が主たる要因として挙げられた。

    問題3. 解答:b
    解説
    CKD-MBDにおけるP、Ca管理の基本を問う問題である。

    × a 血清Caは予後への寄与度は血清Pより低いが、国内外のコホート研究から正常上限をわずかに超えた高Ca血症でも予後の悪化が示され、2017年に発表されたKDIGOガイドライン改訂版では、高Ca血症の回避がステートメントに盛り込まれた。
    b PTH抑制のために使用されるカルシウム受容体作動薬は、活性型ビタミンD製剤とは異なり、血清カルシウム濃度を低下させる。
    × c, d 上記ガイドラインや日本腎臓学会編のCKDステージ3b-5診療ガイドライン2017では保存期CKDでは正常範囲内の血清Pに対するP吸着薬投与は推奨されず、生命予後改善の観点から食事療法を実施しても血清Pが正常範囲でない場合にP吸着薬投与が推奨される。なお、Ca含有P吸着薬は原則投与量の制限が示され、薬剤は血清Caに応じて選択する。
    × e 高P血症に対するP制限の基本は吸収率が高くP含有の多い無機Pを含む加工食品や飲料水の制限、P/タンパク含有比の高い食品の制限である。またタンパクの由来(動物性、植物性)も腸管からのP吸収に差があるため、考慮すべきである。逆に極端なタンパク制限は栄養障害の原因となり、生命予後を逆に悪化させる可能性がある。

    問題4. 解答:e
    解説
    慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常の治療方針を問う問題である。血管石灰化、骨折、総死亡のアウトカムに関連するので、慢性腎臓病患者の全身管理として重要である。
    症例は活性型ビタミンD、カルシウム非含有リン吸着薬、高カルシウム透析液を使用している血液透析患者で、アルブミンで補正すると明らかな高カルシウム血症、高リン血症を呈している。

    × 1) 骨生検はKDIGOガイドラインでは、予期せぬ骨折、難治性の高カルシウム血症、二次性副甲状腺機能亢進症治療に非典型的な反応を示す場合、骨軟化症を疑い、標準的治療にも関わらず骨密度が低下していく症例を考慮するよう記されている。この症例では、まず骨代謝マーカーで見る。ルーチン検査のALPに加えて、腎機能に影響されない骨型ALP, TRACP-5bも有用である。
    × 2) アルファカルシドールの増量は高カルシウム血症、高リン血症をさらに増悪させる危険がある。
    × 3) 炭酸カルシウムは高リン血症を改善するかもしれないが、高カルシウム血症を増悪させる危険がある。
    4) 透析液カルシウム濃度の低下は高カルシウム血症を改善することが期待される。
    5) 炭酸ランタンの増量は高カルシウム血症を増悪させずに、高リン血症を改善することが期待される。

    問題5. 解答:c,e
    解説

    × a 保存期CKD患者では,シナカルセト塩酸塩の使用は推奨されず,保険適応にもなっていない。これは,保存期においてPTHはミネラル代謝の恒常性を維持するために分泌が亢進しており,シナカルセト塩酸塩を使用すると,低カルシウム血症,高リン血症が顕在化するためである。尚,腎移植後の遷延性副甲状腺機能亢進症では,シナカルセト塩酸塩により高カルシウム血症が改善することが示されているが,予後への効果は明らかでなく,やはり保険適応にはなっていない。
    × b エテルカルセチド塩酸塩は静注製剤のカルシウム受容体作動薬である。透析終了時に透析回路から投与可能であることから,確実な投与が可能となるとともに,服薬負担の軽減が期待される。
    c シナカルセト塩酸塩は,活性型ビタミンD製剤とは異なり,PTH分泌を抑制するとともに血清カルシウム,リン値を低下させる。この機序としては,PTH抑制による骨吸収の低下とともに,一過性の骨形成促進により骨へのカルシウム,リン移行が促進される病態が考えられる。また血清カルシウム値の低下のため炭酸カルシウムが増量され,その結果,血清リン値が低下する場合もある。
    × d KDIGOガイドラインではPTH値の管理目標として正常上限値の2倍から9倍(intact PTH 130~585 pg/mlに相当)と設定されている。一方,わが国では,日本透析医学会の統計調査の結果に基づき,intact PTH 60~240 pg/mlというより厳格な管理目標が設定されている。欧米諸国では近年,KDIGOガイドラインを背景にPTH値は上昇傾向にあることが報告されている。
    e シナカルセト塩酸塩の登場後,わが国の副甲状腺摘出術の手術件数は低下傾向にあることが二次性副甲状腺機能亢進症に対するPTx研究会により示されている。

    問題6. 解答:d
    解説

    a FGF23には、intactアッセイとc-terminalアッセイがあるが、そのいずれも透析導入などの腎予後を予測する。日本の臨床研究では前者が、欧米の研究では主に後者のアッセイが多く使われた。
    b 一般に、腎機能にかかわらず鉄の投与は、c-terminal FGF23を低下させることが報告されているが、クエン酸第二鉄に関しては保存期においてintact FGF23も低下させる。
    c 黒人では白人よりもPTH抵抗性が高い。
    × d 日本人の透析患者におけるintact PTH目標値は60~240 pg/mLであるが、KDIGOガイドラインでは、その目標管理域は正常上限値の2倍から9倍であり、日本人のそれより高い値まで許容している。
    e 日本では、25(OH)Dの測定はビタミンD欠乏性くる病/骨軟化症でしか保険償還されないが、KDIGOガイドラインでは保存期にPTHがかなり高い、あるいは上昇しつづける場合にその測定が推奨されており、低い場合には補正が推奨されている。
  • 問題1. 解答:b
    解説

    近年,糖尿病性腎症を含む様々な腎疾患の進展に,慢性炎症が深く関与することが知られている.炎症をコントロールする機構として,toll like receptor(TLR)に代表される細胞膜局在のpattern recognized receptors (PRR)に加え,細胞内局在のPRRとの関与が報告されている.このうち,NOD-like receptor family, pyrin domain-containing protein 3 (NLRP3)は,痛風,動脈粥状硬化などの無菌性炎症を惹起する刺激に応答することが知られている.

    × a NLRP1は炭疽菌毒素,細菌の細胞壁成分である,ムラミルジペプチド(MDP)を認識する.
    b NLRP3は尿酸結晶,シリカ,コレステロール結晶,アスベスト,アミロイドを認識する.また,近年糖尿病性腎症,ループス腎炎との関連も指摘されている.
    × c NLRC4はサルモネラ,レジオネラ菌などの鞭毛成分フラジェリンを認識する.
    × d AIM2は細菌,ウイルス由来の細胞質のDNA, RNAで活性化される.
    × e NLRP6は腸内の嫌気性菌であるバクテロイデスの認識に関わり,腸内細菌叢の恒常性の維持に関与することが知られている.

    問題2. 解答:a
    解説

    糸球体に結節をきたす疾患は、糖尿病性腎症以外でも単クローン性免疫グロブリン沈着症(monoclonal immune deposition disease, MIDD)、特発性結節性糸球体硬化症(idiopathic nodular glomerulosclerosis、INGS)、アミロイドーシス、イムノタクトイド/fibrillary腎炎などがある。

    a タンパク尿量は糖尿病でもネフローゼではないことも多く、またいずれの疾患でもタンパク尿量は多様であり、鑑別に有用とは言えない。
    × b INGSでは動脈硬化病変と重喫煙歴が重要である。
    × c MIDDを除外するために蛍光抗体法は必要である。
    × d イムノタクトイド腎症やfibrillary腎炎は電子顕微鏡により分類されるため必要である。
    × e MIDDでは、血中や尿中のM蛋白が重要で、特にMIDDのうち頻度の高い鎖沈着症では、血中の遊離軽鎖比や尿中ベンスジョーンズ蛋白が鑑別に重要である。

    問題3. 解答:d
    解説

    C3腎症(C3 glomerulopathy)は、dense deposit disease (DDD)とC3 glomerulonephritisの総称である。Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conferenceによる報告では、C3腎症の病理の特徴に補体の沈着、特にC3の有意な糸球体への沈着所見が重要で、C3腎症の原因を異常な補体の活性化、沈着、またはdegradationに関わるものとして、補体系の異常を含んでいるという表現になっている[1]。

    × 1. 補体異常が関与するC3腎症は、補体系の中でも第二経路(Alternative pathway)の過剰な活性化が病院と考えられている。このため、低C3血症を伴うことが多いが、低C4血症を伴うことは少ない。
    × 2. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference [1]による報告にも記載されている通り、現在では必ずしも膜性増殖性糸球体腎炎像は必須ではない。
    3. これまでの補体活性化異常が関与する報告では、補体制御因子の分子異常、C3やB因子の異常による症例も報告されているが、自己抗体であるNefや抗H抗体を持つ症例の方が多く、特にDDDではその割合は80%程度とされている[2]。
    4. 解説のとおり、IF所見が診断に重要である [1]。
    × 5. C3腎症は補体依存性aHUSと同様の補体系分子異常、もしくは自己抗体が原因となるが、補体依存性aHUSと異なり、現時点ではエクリツマブの有効性については議論のあるところであり、エクリツマブはC3腎症の治療の第一選択薬として推奨されていない。

    参考文献:
    1. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 91, 539-551, 2017.
    2. Servais A, Noёl LH, Roumenina LT, Le Quintec M, Ngo S, Dragon-Durey MA, Zuber J, Karras A, Provot F, Moulin B, Grünfeld JP, Niaudet P, Lesavre P, Frémeaux-Bacchi V.: Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopaties. Kidney Int. 82, 454-464,2012


    問題4. 解答:b
    解説

    1. SGLT2阻害薬を服用すると、空腹時の血中ケトン体濃度が軽度上昇する。心血管疾患関連死の抑制に寄与している可能性がある一方で、ケトアシドーシスを助長する懸念もある。
    × 2. 同等の血糖降下を有する薬剤ではSGLT2阻害薬ほど心血管疾患関連死抑制効果を認めないことから、別の機序が想定されている。
    × 3. 糖尿病性腎症ではポドサイトや尿細管細胞において、ミトコンドリアの形態は分裂(fission)に傾く。ミトコンドリアの分裂は一般的にその機能低下状態において認めやすく、ミトコンドリア膜電位の低下、ATP産生低下、アポトーシスと関連するとされる。
    × 4. マイクロRNAと標的遺伝子の関係は「多対多」であることが多い。
    5. 糖尿病合併オートファジー不全マウスの表現型から、オートファジーは糖尿病性腎症において腎保護的に機能すると考えられている。

  • 問題1. 解答:a
    解説

    AKIは年々増加傾向にあり、合併すると患者予後に影響することが多く報告され、近年注目を集めている疾患群である。本邦では2016年に日本腎臓学会、日本集中治療医学会、日本透析医学会、日本急性血液浄化学会、日本小児腎臓病学会の5学会合同で『AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016』が刊行されている。

    a KDIGO基準におけるAKIステージ2は、クレアチニン基準で2.0〜2.9倍上昇とされている。本邦の『AKI(急性腎障害)診療ガイドライン2016』では、KDIGO基準はRIFLE、AKIN基準と比較し生命予後の予測能に関して同等もしくは優れていると報告されていることから、KDIGO基準を使用することが提案されている(2C)。
    × b 血清クレアチニン値はAKI発症の24~48時間後に上昇する一方、尿中NGALは約2時間後から上昇するとされており、AKIの早期診断に用いられている。
    × c 低用量(1-3μg/kg/min)のドパミン投与は健常人において腎保護作用が期待されてきたが、近年のメタアナリシスで低用量ドパミンは生存期間を延長しないこと、透析導入率を低下させないこと、腎機能を改善させないことなどが明らかにされ、KDIGOのガイドラインではAKIの予防および治療目的では低用量ドパミンを使用しないことが推奨されている(1A)。
    × d 敗血症はAKIをきたす最も頻度の高い病態であり、50~60%にAKIが発症すると報告されている。
    × e 従来可逆性と考えられていたAKIは実は高率にCKDに進展することが近年報告されている。2012年のメタアナリシスではAKIを発症するとその後のCKDのハザード比は8.8倍、ESRDのハザード比は3.1倍に上ると報告されている。

    問題2. 解答:c, d
    解説

    a 経過中の血圧が130/80mmHg未満であると腎予後がよいことが報告されている。
    b 尿蛋白量は1g/日以上であると腎予後が不良である。
    × c 肉眼的血尿のエピソードが予後不良因子となる報告はない。
    × d 予後との関連性を示す報告はない
    e  

    問題3. 解答:e
    解説

    常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の診断基準は,表に示す通りである。
    本症例は,両親は精査をしていないためADPKDかどうか不明である.祖母はADPKDの重要な合併症である,くも膜下出血を発症しているためADPKDの可能性はあるが,確定はできない.
    家族内発症が確認されていない15歳以下では,CT,MRI,または超音波断層像で両腎に各々3個以上嚢胞が確認されることがADPKDの診断基準である.また,15歳未満で超音波検査をした場合,嚢胞腎を受け継いでいても検査で嚢胞が見つからない場合が10%弱にあり,30代で検査をすれば,98%以上の確立で診断ができるとされる.よって,本症例はADPKDである可能性があるが,現時点では確定診断がつかない.両親(特に母親)の精査を行うことが必要である.もし両親のどちらかがADPKDと診断された場合には,本例はADPKDの可能性があるため経過観察が必要である.

    表1


    問題4. 解答:a
    解説

    ループス腎炎の寛解導入療法の治療効果をみる臨床試験は,24週後あるいは12ヶ月後の腎炎に対する治療奏功率(response rate)の優劣で評価されることが多い1-3).治療奏功率は臨床試験毎に事前に設定される.尿蛋白量,尿沈渣,血清Cr値により治療奏功が定義されることが多い.例えば,「治療開始24週後の評価で,1)尿蛋白 0.5g/日未満,2)尿沈渣 正常,3)血清Cr値 正常またはベースラインの120%未満をすべて満たす場合に治療奏功とする」のように定義される.血清補体価や抗dsDNA抗体価は,SLE Disease Activity Index (SLEDAI)の評価項目に入っており,全身性エリテマトーデスの評価においては重要であるが,ループス腎炎の治療効果をみる主要エンドポイントに含まれることは通常ない.

    参考文献
    1) Appel GB, Contreras G, Dooley MA, Ginzler EM, Isenberg D, Jayne D, Li LS, Mysler E, Sanchez-Guerrero J, Solomons N, Wofsy D: Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2009;20:1103-1112.
    2) Wofsy D, Hillson JL, Diamond B: Abatacept for lupus nephritis: Alternative definitions of complete response support conflicting conclusions. Arthritis Rheum 2012;64:3660-3665.
    3) Furie R, Nicholls K, Cheng TT, Houssiau F, Burgos-Vargas R, Chen SL, Hillson JL, Meadows-Shropshire S, Kinaszczuk M, Merrill JT: Efficacy and safety of abatacept in lupus nephritis: a twelve-month, randomized, double-blind study. Arthritis Rheumatol 2014;66:379-389.


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